糖尿病治疗药物-那格列奈产品临床数据

一项最新的全国流行病学调查显示，中国现有5000万人的健康正受到糖尿病的威胁，根据世界卫生组织的估计，到2025年，世界上糖尿病人最多的10个国家将分别是印度、中国、美国、巴基斯坦、印尼、俄罗斯、墨西哥、巴西、埃及和日本。此外还有约3000万糖耐量低减（一种胰导功能减低，可能导致糖尿病的前期症状）病人。糖尿病及其并发症已成为肿瘤和心脑血管病之外，严重威胁中国人健康的疾病。糖尿病患者得缺血性心脑血管疾病、肢坏死、肾功能衰竭和双目失明的危险性比正常人高出几倍甚至二十几倍。
    Ⅱ型糖尿病为非胰岛素依赖型糖尿病，我国发病率约3%，目前采用的降糖药可分为两大类，即磺脲类与双胍类。磺脲类只可促进胰岛素释放，却不增加胰岛素的合成。因此对于有一定内生胰岛素分泌功能的病人才能奏效。如优降糖　、达美康、美吡达　、糖适平　、甲磺丁脲(D860)、氯磺丙脲；双胍类可抑制肠道对葡萄糖的吸收，减少肝糖的异生作用，增加肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取与利用，如：二甲双胍、苯乙双胍。
    那格列奈是由味之素株式会社研制的D-苯丙氨酸的衍生物，对于非胰岛素依赖型糖尿病患者，能补充餐后早期胰岛素分泌不足，作用持续时间短，本品吸收迅速，半衰期1.2小时，餐前10分钟以内服用能够明显抑制餐后血糖升高，低血糖发生率很低，为控制餐后血糖的比较理想的药物。那格列奈1999年6月在日本上市，本品市场前景良好，为了填补国内空白，我们研制合成了那格列奈

据WHO1997年报告，1995年全世界有糖尿病患者1.25亿，预测至2005年将猛增至2.29亿，在我国糖尿病患者约有1500万以上，近年来其发病率又呈上升趋势，糖尿病已成为全世界发病率和死亡率最高的5种疾病之一。糖尿病分为胰岛素依赖型（I型即IDDM）和非胰岛素依赖型（II型即NIDDM）两种类型，其中NIDDM病人占糖尿病病例的90%以上。NIDDM患者体内胰岛素分泌障碍较轻，血浆中胰岛素水平正常或稍低，但体内靶组织对胰岛素反应不敏感，故认为胰岛素相对不足，其临床表现为血中葡萄糖水平升高，引起糖代谢紊乱，继发脂肪、蛋白质代谢障碍，并由此导致心脑血管病变、肾功能衰竭、视网膜病变以及神经系统障碍性疾病，严重危害人类健康。因此，研究开发新型降血糖药物以满足临床需要具有重要意义。

那格列奈在结构上为D-苯丙氨酸衍生物，是一种新上市的非磺酰脲类降血糖药，由山之内和Ajinomoto、Fujirebio等公司研究开发，于1999年8月在日本首次上市，剂型为片剂，30 mg/片或90 mg/片，3次/天，临床用于治疗饮食和锻炼控制无效时的II型糖尿病，或在a-葡萄糖苷酶抑制剂治疗时做辅助用药。该药的作用机理为与胰岛素b细胞上磺酰脲受体结合，抑制ATP敏感钾通道开放，导致细胞膜去极化，促使电压依赖性钙通道开放，引起胞浆内钙浓度升高，从而促进胰岛素释放。大量动物及人体试验研究表明，那格列奈可迅速而短暂地刺激NIDDM患者的胰岛素释放，提高胰岛b细胞反应性。1400例NIDDM患者6个月的II期临床试验结果表明奈格列奈可有效控制患者餐后血糖峰值，降低糖基化血红蛋白水平，本品可长期控制患者血糖水平而达到降低糖尿病并发症的目的，与双胍类药物合用可增强后者的作用。

Kitahara Y等比较了小鼠服用本品50 mg/Kg和服用格列苯脲1 mg/Kg对血糖控制和脂肪代谢的影响，研究表明餐前服用本品1 h后，能显著降低血糖水平，改善葡萄糖和脂肪代谢。

那格列奈与磺酰脲类降血糖药相比具有更快更短时的降血糖作用，150例患者参加的为期8周的临床实验表明，本品起效快，作用时间短，其控制餐后血糖峰值的作用强度强于格列苯脲，另外本品并不抑制其逆向调节激素胰高血糖素的增加，因而诱发低血糖的机率低，心血管副作用小。

Deijin JJM报道了289位II型糖尿病患者服用本品30 mg、60 mg、120 mg、180 mg的双盲实验，研究表明本品通过刺激胰岛素分泌剂量依赖性地快速降低患者餐后血中葡萄糖水平，所有剂量下患者耐受性良好，副作用小。Ikenoue T等比较了本品与维格列糖（Voglibose）和格列苯脲的餐后降血糖作用，本品通过促进胰岛素分泌快速降低餐后血糖水平，具有起效快，作用时间短，疗效强等特点。

另外，那格列奈具有良好的药代动力学性质，口服吸收迅速，起效快，在狗体内进行的药代动力学实验研究表明，本品在胃肠道以剂量依赖性方式被快速吸收，达到最高血浆药物浓度的时间为30～90 min,本品在体内未发生消旋化。静脉注射本品后药物在血浆内呈双相消除，其b相生物半衰期为93.7 min。连续服用30天后，肝脏、肾、胰腺未见明显改变。Shima Y等报道在鼠中口服本品30 mg/Kg的药代动力学，本品90%主要在小肠中吸收，生物利用度为38%，血浆蛋白结合率为98%，在10～100 mg/Kg剂量下，最大血浆药物浓度Cmax和血浆浓度-时间曲线下面积AUC不成比例，其在尿液，粪便、胆汁中分泌的药物分别为剂量的48%、49%，58%。动物实验表明，食物对本品的吸收显著没有影响，但降低本品的生物利用度，本品在也体内不发生积蓄作用。

那格列奈小鼠口服LD50为3020.7mg/Kg，腹腔注射LD50为281.6mg/Kg，长期使用对心血管系统、中枢神经系统等未发现明显的改变，在为期12个月Beagle狗的给药长期毒性研究中，本品的无毒剂量为30 mg/Kg/day。在致畸实验中孕兔经口给予本品，无毒剂量为1000 mg/Kg。本品无致畸、致癌和致突变作用。

临床应用中本品发生低血糖、心血管副作用的机率较磺酰脲类药物低，本品副作用发生率为10%，与治疗相关的副作用主要为浑身无力、冷汗、空腹感、偶见转氨酶升高等。

近年来国外陆续上市了噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂曲格列酮、匹格列酮、罗格列酮等降血糖药，它们的作用机理是增强机体对胰岛素的敏感性，目前尚无资料对那格列奈与胰岛素增敏剂的临床疗效进行比较，但比较明确的是长期服用胰岛素增敏剂可能具有潜在的肝脏毒性。

目前国外已上市的与那格列奈作用机理相似并可能成为主要竞争对手的药物是1997年上市的瑞格列奈（Repaglinide），但与其相比本品有一定优势，Dunning BE等比较了它们的降血糖作用，那格列奈对胰岛b细胞的作用更为迅速，其达到血糖正常水平的时间是60 min,而瑞格列奈需3.5 h。在800卡早餐前10 min口服奈格列奈120 mg或瑞格列奈2 mg，餐后胰岛素峰值分别出现在0.78 h和0.92 h。那格列奈给药组受试者在餐后4 h血糖恢复至餐前水平，而瑞格列奈在8 h后恢复至餐前水平。上述实验结果说明那格列奈比瑞格列奈具有起效更快，持续时间短，而且对血糖的浓度更为敏感和有效。

综上所述，本品起效快，作用时间短，诱发心血管副作用和低血糖的机率低，口服生物利用度高、服用方便，血浆半衰期短，是一安全有效的新型降血糖药物，具有广阔的临床应用前景。因此，为满足临床需要，我们对那格列奈原料及其制剂进行研制，并按化学药品二类进行申报。

国内外研究现状与生产使用情况
那格列奈（Nateglinide）由日本山之内和Ajinomoto、Fujirebio公司共同研究开发，1999年8月通过日本厚生省审查获准上市，商品名为Starsis(山之内)和Fastic(Ajinomoto)，上市剂型为片剂，30 mg/片和90 mg/片，每日3次。Novartis公司已获得在全世界范围（除一些远东市场、英国、爱尔兰等）的销售权，本品已在欧洲和美国完成III期临床试验，并已向美国FDA递交新药上市申请，等待批准。国内也有单位正在研制申报。

国内外有关该药品的专利及行政保护情况
那格列奈的化合物专利为1989年日本Ajinomoto公司在欧洲申请的专利EP 196222，美国相关专利为US 4816484，该药未在中国申请专利。但按国家行政保护规定该药可在中国申请行政保护，经检索目前日本公司尚未向中国SDA行政保护办公室提出申请，因此我们研制该药不存在侵权行为。