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世纪博康-酵母表达生产干扰素ɑ-2b项目

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2008年10月24日

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2008年10月24日

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1 项目介绍：干扰素是一个多功能的细胞因子家族，是脊椎动物抵抗病毒，细菌和寄生虫感染及肿瘤侵袭的重要组分，除抗病毒和抑制肿瘤细胞增殖外，干扰素还具有神经，免疫，内分泌调节等多种生物学功能。随着干扰素的基础与临床研究不断进展，基因工程重组干扰素的成功生产和面市，使干扰素已成为临床上治疗病毒染性疾病和某些肿瘤的重要药物。干扰素根据其结构和来源分为3型，干扰素α，干扰素β和干扰素γ。其中最大的一类亚型是α-干扰素，已上临床使用的有，人干扰素α-2a，人干扰素α-2b等。它们均是由165个氨基酸残基组成的蛋白质。其区别表现在第23位氨基酸残基上，如人干扰素α-2a的第23位氨基酸为赖氨酸残基，而人干扰素α-2b的第23位为精氨酸残基。临床应用的结果，人干扰素α-2a来自恶性化细胞系，临床使用过程中产生中和抗体的频率为17%，大于来自正常细胞系人干扰素α-2b产生中和抗体的频率6%。基于上述原因应更多考虑生产使用人干扰素α-2b。 α-2b干扰素具有三大功能：抗病毒作用、抗肿瘤作用和免疫调节作用。（1）抗病毒作用：这是干扰素最重要的也是应用最广的作用。干扰素是通过抑制病毒复制和调节机体免疫功能，从而发挥抗病毒作用。大量的基础和临床研究已证实，α-干扰素具有强有力的抗病毒复制作用，是迄今为止FDA推荐治疗慢性乙肝的首选抗病毒药物，是治疗丙肝的唯一有效抗病毒药物。并且对其它多种病毒感染也有效。（2）抗肿瘤作用：α-干扰素是临床上应用最广的治疗肿瘤的细胞因子。它通过直接抗肿瘤细胞增殖和调节机体免疫功能发挥抗肿瘤作用。（3）免疫调节作用：α-干扰素通过调节机体的免疫功能，从而间接地发挥抗病毒作用和抗肿瘤作用。目前基因工程重组干扰素α-2b大多来自大肠杆菌发酵表达，由大肠杆菌表达而来的重组干扰素没有糖基化，与天然干扰素在结构上存在一定差异，这可能是造成临床上引起发烧、头痛、恶心、腹泻等不良反应的原因。而传统的白细胞天然干扰素生产工艺繁琐，代价昂贵。因此，一种可以兼具原核表达和真核表达优点的系统尤为理想，而酵母表达系统正是具有这个特点的新型表达系统。与大肠杆菌相比，酵母没有内毒素，没有溶原性病毒，酵母和人类关系密切，无致病性，它生产的哺乳动物蛋白更接近于天然物质。其次，酵母培养基中没有蛋白质的加入，正常的酵母分泌蛋白仅为酵母细胞总蛋白的0.5%，因此酵母是一个理想的分泌表达系统。酵母是真核生物，可以使某些蛋白的糖基化更加稳定，能进行翻译后修饰，例如正确的二硫键的形成和信号肽的蛋白质水解；它还能把外源基因产生的蛋白质分泌到培养基中，便于产品的分离纯化学。我们采用高效酵母分泌表达系统取代大肠杆菌表达系统生产干扰素α-2b，表达量达70mg/L，为原核表达的数十倍。目标蛋白干扰素α-2b不需要复性，其生物比活性可达到5.0×108单位/毫克蛋白；在纯化过程中，不需要价值昂贵的单抗柱，即可从发酵液中提取获得纯度达95%以上的目标蛋白干扰素α-2b，降低了生产成本。而大肠杆菌表达系统每升菌液的表达量很低，在1mg/L左右，而且组份复杂，纯化困难；生产成本很高。生产过程中需要复性，复性率低，最高为40%，因而比活性低，只有1.0×108单位/毫克蛋白，有较大的副作用；并且，分离纯化中要用价值昂贵的单抗柱，纯度才能达到95%以上。上述的酵母重组株目标蛋白干扰素α-2b的表达量为目标蛋白占分泌总蛋白的50-60%，比活性为5.0×108单位/毫克蛋白；目标蛋白干扰素α-2b具有与天然干扰素α-2b相同的免疫原性。本工程菌株接受外源基因是以整合于基因组形式，这与大肠杆菌、酿酒酵母的独立染色体组外质粒表达体系有显著差别，故本工程菌株较大肠杆菌、酿酒酵母稳定，不易发生外源基因丢失现象，一旦以工程菌作为样品模板，通过PCR、分子杂交等技术鉴定选择出来的阳性菌株一定是真实可靠的，且其目标表达产物α-2b直接表达分泌在培养液中，因此检测其蛋白表达量及目标产物的生物活性非常简易，这较大肠杆菌表达体系——表达产物需复性——优越得多；另外，酵母是一种简单的真核生物，因此其表达后加工模式类似高等真核生物，故用它表达的基因产物不仅具有天然产物相同的生物活性，而且低毒副作用，产品加工成本低，适用性更广。 2 市场分析干扰素作为我国第一个产业化的基因工程药物，具有抗病毒、抗肿瘤及免疫调节功能，应用范围十分广泛。干扰素（interferon，INF）是一类具有高活性、多功能的诱生蛋白，是人体防御系统的重要组成部分。其广阔的应用前景，使世界各国竞相开展基因工程干扰素的研究，促进其产业化。美国FDA在1986年批准ROCH公司的基因工程α－2a干扰素和schering公司的基因工程α－2b干扰素上市，基因工程β、γ干扰素分别在1990年、1993年批准上市。目前有60多个国家批准基因工程干扰素上市，成为医药生物技术产业的重要产品。1992年，我国第一个基因工程药物α－1b干扰素获得国家一类新药证书。目前国内己有20多家企业生产不同类型的α干扰素，干扰素已成为国内基因工程药物的重要成员。β干扰素到目前在我国还处于临床试验阶段，没有投入生产，而γ干扰素只有“上海复兴实业”等三家企业生产，在我国的应用很少，市场规模较小。干扰素是商品化较早的生物制品，从药品销售情况看，干扰素自1998年开始，年销售额排序一直在前50种畅销药中，1998年销售7.2亿美元。按照先令葆雅公司的测算，到2002年，干扰素的销售额将达到18.7亿美元，平均增长率为20%。据统计，1998年生物制品在我国市场的销售额已达35亿元人民币，1999年在40亿元左右。基因工程制药产业起步于80年代，虽然起步较晚，但发展速度很快，目前已进入快速发展时期。截止到1996年底，我国已有8种基因工程药物和疫苗实现了商品化，30余家企业取得了基因工程药物和疫苗的正式生产批准文号，2000年基因工程药物销售达22.8亿元，比1996年增长10.7倍。随着医药分家、药品分类管理、社保政策的实施与深入，相信干扰素市场会以更高的速率增长。因为其一，干扰素是公认比较有效的治疗慢性乙肝、丙肝的首选药物。我国是肝炎高发区，乙型肝炎病毒携带者约占人口总数的10%，年治疗乙型肝炎患者的医疗费用已达300～500亿元。目前，进口干扰素（300IU）每支价格在200～300元，国产的降价前近200元一支，降价后在100元左右。一个疗程半年，用量为90支，如其价格持续下降，病人使用干扰素治疗乙肝、丙肝的频率将随之增加。其二，干扰素具有广谱抗病素、抗细胞分裂和免疫调节的功能。由于干扰素在抗病毒和提高机体的免疫能力方面具有的优越性，且不像抗生素一样导致耐药性，所以在肿瘤疾病、血液疾病、皮肤疾病等方面也有广泛应用。据有关专家估算，如果干扰素的社会平均价格下降60%，将会使60万普通患者用得起干扰素，年销售额将增长30亿元人民币左右。考虑其市场的增长，潜力是相当可观的。 3 本项目的先进性及可行性目前基因工程重组干扰素α-2b大多来自大肠杆菌发酵表达，由大肠杆菌表达而来的重组干扰素没有糖基化，与天然干扰素在结构上存在一定差异，这可能是造成临床上引起发烧、头痛、恶心、腹泻等不良反应的原因。而传统的白细胞天然干扰素生产工艺繁琐，代价昂贵。因此，一种可以兼具原核表达和真核表达优点的系统尤为理想，而酵母表达系统正是具有这个特点的新型表达系统。与大肠杆菌相比，酵母没有内毒素，没有溶原性病毒，酵母和人类关系密切，无致病性，它生产的哺乳动物蛋白更接近于天然物质。其次，酵母培养基中没有蛋白质的加入，正常的酵母分泌蛋白仅为酵母细胞总蛋白的0.5%，因此酵母是一个理想的分泌表达系统。酵母是真核生物，可以使某些蛋白的糖基化更加稳定，能进行翻译后修饰，例如正确的二硫键的形成和信号肽的蛋白质水解；它还能把外源基因产生的蛋白质分泌到培养基中，便于产品的分离纯化学。我们采用高效酵母分泌表达系统取代大肠杆菌表达系统生产干扰素α-2b，表达量达70mg/L。干扰素目标蛋白α-2b不需要复性，其生物比活性可达到5.0×108单位/毫克蛋白；在纯化过程中，不需要价值昂贵的单抗柱，即可从发酵液中提取获得纯度达95%以上的目标蛋白干扰素α-2b，降低了生产成本。而大肠杆菌表达系统每升菌液的表达量很低，在1mg/L左右，而且组份复杂，纯化困难；生产成本很高。生产过程中需要复性，复性率低，最高为40%，因而比活性低，只有1.0×108单位/毫克蛋白，有较大的副作用；并且，分离纯化中要用价值昂贵的单抗柱，纯度才能达到95%以上。

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